具有PDZ結(jié)合基序(TAZ)的YES相關(guān)蛋白(YAP)/轉(zhuǎn)錄激活物,正成為響應(yīng)生物化學(xué)和生物物理線索的細胞命運關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,但在健康和疾病中它們對于調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)的作用尚不清楚。來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員9月26日在《PNAS》發(fā)表的一項研究表明,在擾動流場(disturbed flow)所致的動脈粥狀硬化中,YAP/TAZ是重要的機械轉(zhuǎn)換器(mechanotransducers)。杰出華人科學(xué)家、擁有世界6頂院士桂冠的錢煦教授和Yi-Shuan J. Li是本文共同通訊作者,華人科學(xué)家、加州大學(xué)圣地亞哥分校的管坤良教授也是本文共同作者之一。
動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)是急性心肌梗死、缺血性腦卒中zui常見的原因,是由動脈壁內(nèi)皮細胞功能失調(diào)而引起的。作用于動脈管壁的血流動力,對于確定內(nèi)皮細胞(ECs)的功能和表型起到了至關(guān)重要的作用。在動脈樹的直線部分,血液流動模式是層流的,具有顯著的正向(層流剪切力,LS),由此在ECs中產(chǎn)生的基因表達和結(jié)構(gòu)/功能后果是動脈粥樣硬化保護性,即抗增殖和抗炎作用。相反,在分支點和主動脈弓部的局部流動模式被打亂,從而有了少許正向分量的振蕩(振蕩剪切應(yīng)力,OS),并且EC表型和基因表達是動脈粥狀硬化易發(fā)性的(atheroprone),即促增殖和促炎性。因此,響應(yīng)具有或不具有明確方向的流動模式的不同力傳導(dǎo)機制,可導(dǎo)致動脈樹的不同區(qū)域中不同的EC表型。多通路介導(dǎo)的流動調(diào)節(jié)功能結(jié)果(抗動脈粥樣硬化與促動脈粥狀硬化)已經(jīng)得以確定,但是關(guān)于下游功能效應(yīng)物的信息,相對還是缺乏的。
YAP和TAZ正成為器官生長控制和腫瘤抑制中的一個主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)器。YAP和TAZ(YAP和TAZ)活性是由Hippo通路激酶大腫瘤抑制劑(LATS)依賴性磷酸化而被規(guī)范調(diào)節(jié)的。Hippo信號通路的調(diào)節(jié)異常和YAP / TAZ的過度活化,已經(jīng)在許多類型的人類癌癥中有過報道。YAP/TAZ被保留在細胞質(zhì)中,并且當被磷酸化時在基因轉(zhuǎn)錄中是不活躍的;相反,YAP/TAZ的去磷酸化形式可易位到細胞核,通過與轉(zhuǎn)錄因子合作伙伴(如TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子TEADs)的相互作用,而促進靶基因的轉(zhuǎn)錄。
許多生物化學(xué)因素,如細胞因子(如IL-6)、生長因子(例如EGF)和藥物(如他汀類藥物)已被證明可調(diào)節(jié)YAP/TAZ活動和功能性結(jié)果。zui近有研究報道,在調(diào)節(jié)干細胞命運的過程中,YAP/TAZ可作為響應(yīng)細胞外生物物理線索的主要機械傳感器,如細胞的幾何形狀和剛度矩陣。YAP已被證明可在頸動脈狹窄的進展中調(diào)節(jié)血管重塑。兩個YAP / TAZ轉(zhuǎn)錄靶標——CYR61和CTGF,在動脈粥樣硬化的或受傷的人體動脈中高表達,但在正常的人體動脈中則沒有。然而,在健康和疾病中,YAP/TAZ是否調(diào)解“在血管內(nèi)平衡的血液動力學(xué)調(diào)控中發(fā)揮重要作用”的一個機械敏感通路,還有待于確定。
在這項研究中,研究人員提供的證據(jù)表明,致動脈粥樣化的OS,而不是動脈粥狀化保護性的LS,可在體內(nèi)外導(dǎo)致內(nèi)皮細胞中的YAP/TAZ磷酸化和核定位。因此,研究人員推測,OS信號通過YAP / TAZ誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的增生和炎性反應(yīng)以及隨之發(fā)生的動脈粥樣化形成。這些結(jié)果表明,敲除YAP / TAZ可抑制內(nèi)皮細胞增殖和炎癥的OS誘導(dǎo),從而驗證了這一假說;相反,YAP / TAZ的過表達可導(dǎo)致這些粥狀硬化易發(fā)性EC表型的表達。
此外,該研究小組發(fā)現(xiàn),他汀類藥物——降低膽固醇的藥物,在ECs中可通過YAP/ TAZ失活增強動脈粥樣化保護性。這些研究結(jié)果為探索YAP / TAZ在動脈粥樣硬化小鼠模型中的調(diào)節(jié)作用,提供了理論基礎(chǔ)。研究人員開展的體內(nèi)研究表明,在載脂蛋白E缺乏型(ApoE −/−)小鼠中,YAP/TAZ的系統(tǒng)性抑制,可減弱由于部分結(jié)扎(PL)程序誘發(fā)的動脈粥樣化病變發(fā)展,這表明YAP / TAZ在內(nèi)皮細胞的活化,對于動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。因此,這些研究結(jié)果確定了YAP / TAZ活化在介導(dǎo)“由擾動流場作用誘發(fā)的動脈粥狀化形成中”所起的作用,并對于動脈粥狀硬化提供了機械性和治療性的見解。
(深圳子科生物報道)