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樹鼩為何可以缺失天然免疫基因RIG-I

時間:2016-9-19閱讀:318
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天然免疫是機(jī)體抵抗病毒入侵的*道防線。細(xì)胞內(nèi)抗病毒天然免疫過程的開啟,有賴于模式識別受體(pattern-recognition receptors,PRRs)對于外源刺激的識別,產(chǎn)生大量的I型干擾素、細(xì)胞因子、補體和炎性因子等,廣譜地清除病原微生物。目前*的模式識別受體主要有Toll樣受體、NOD樣受體、RIG-I樣受體和胞漿DNA受體。其中,RIG-I樣受體(RLRs)包括RIG-I(視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I)、MDA5(黑素瘤分化相關(guān)基因5)和LGP2三個家族成員。

樹鼩作為重要的具有潛在應(yīng)用價值的新型實驗動物,日漸受到重視。前期中國科學(xué)院昆明動物研究所與深圳華大基因研究院合作,完成了樹鼩基因組解析,全面分析了樹鼩的遺傳特性,解釋了其用于人類疾病動物模型,尤其是病毒感染模型創(chuàng)建的遺傳基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)其免疫系統(tǒng)基因存在特異性,如基因組中RIG-I基因缺失等(Fan et al. 2013 Nature Communications)。作為RLRs家族的一員,RIG-I是細(xì)胞內(nèi)識別病毒雙鏈RNA的一個重要受體,對于抵抗RNA病毒的入侵至關(guān)重要。RIG-I基因為何可以在樹鼩基因組中缺失,這是否與樹鼩能感染多種人類病毒的現(xiàn)象有關(guān)?RIG-I基因缺失后,是否存在替代分子,補償其功能,這是否是樹鼩對于某些人類病毒感染率低、極少形成持續(xù)性染的原因?這些問題的解答,對于認(rèn)識哺乳動物天然免疫基因的功能進(jìn)化、創(chuàng)建樹鼩病毒感染模型,無疑具有重要的意義。

昆明動物所姚永剛課題組針對樹鼩基因組中RIG-I基因缺失這一現(xiàn)象,開展了深入研究。他們發(fā)現(xiàn),樹鼩雖然缺失RIG-I,但在多種病毒刺激下仍能夠誘導(dǎo)樹鼩細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素,由此表明樹鼩細(xì)胞中存在RIG-I功能替代物。RIG-I樣受體家族的另一成員MDA5,與RIG-I識別不同病毒種類及病毒結(jié)構(gòu),兩者功能并不冗余。他們利用RIG-I特異性識別的病毒來刺激樹鼩細(xì)胞,并利用基因過表達(dá)與敲除、熒光素酶報告系統(tǒng)、RNA免疫共沉淀等多種實驗手段,證實了MDA5能夠部分替代RIG-I功能,進(jìn)而識別RIG-I特異性識別的病毒,結(jié)合與RIG-I相互作用的蛋白MITA,誘導(dǎo)干擾素β的產(chǎn)生。進(jìn)一步從進(jìn)化的角度對MDA5深入分析后發(fā)現(xiàn),樹鼩MDA5受到強烈的正選擇作用,且發(fā)生正選擇的氨基酸位點位于MDA5蛋白的重要結(jié)構(gòu)域。這些受到選擇作用的位點在多個脊椎動物中高度保守。對這些正選擇位點開展的突變功能分析證實,是這些選擇位點賦予了樹鼩MDA5更加強大的抗病毒功能,在漫長的進(jìn)化過程中衍生出了強大的替代功能。有趣的是,他們在人類的MDA5蛋白中引入樹鼩中受到選擇的氨基酸位點,發(fā)現(xiàn)這種人造的人類MDA5突變體也獲得更強的抗病毒能力。該研究從樹鼩基因組RIG-I基因缺失這一現(xiàn)象出發(fā),結(jié)合系統(tǒng)的功能實驗,很好地展現(xiàn)了哺乳動物抗病毒天然免疫的適應(yīng)性和功能多樣性。

上述研究工作以Loss of RIG-I leads to a functional replacement with MDA5 in the Chinese tree shrew 為題,于9月12日發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》(PNAS)上。姚永剛課題組的博士許凌和余丹丹為該論文的共同*作者,姚永剛為通訊作者。該研究工作得到NSFC-云南聯(lián)合基金項目(U1402224)的資助。 

人類和樹鼩RLR天然免疫抗病毒信號通路模式圖

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