天然免疫是機(jī)體抵抗病毒入侵的*道防線。細(xì)胞內(nèi)抗病毒天然免疫過程的開啟，有賴于模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRRs）對于外源刺激的識別，產(chǎn)生大量的I型干擾素、細(xì)胞因子、補體和炎性因子等，廣譜地清除病原微生物。目前*的模式識別受體主要有Toll樣受體、NOD樣受體、RIG-I樣受體和胞漿DNA受體。其中，RIG-I樣受體（RLRs）包括RIG-I（視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I）、MDA5（黑素瘤分化相關(guān)基因5）和LGP2三個家族成員。

樹鼩作為重要的具有潛在應(yīng)用價值的新型實驗動物，日漸受到重視。前期中國科學(xué)院昆明動物研究所與深圳華大基因研究院合作，完成了樹鼩基因組解析，全面分析了樹鼩的遺傳特性，解釋了其用于人類疾病動物模型，尤其是病毒感染模型創(chuàng)建的遺傳基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)其免疫系統(tǒng)基因存在特異性，如基因組中RIG-I基因缺失等（Fan et al. 2013 Nature Communications）。作為RLRs家族的一員，RIG-I是細(xì)胞內(nèi)識別病毒雙鏈RNA的一個重要受體，對于抵抗RNA病毒的入侵至關(guān)重要。RIG-I基因為何可以在樹鼩基因組中缺失，這是否與樹鼩能感染多種人類病毒的現(xiàn)象有關(guān)？RIG-I基因缺失后，是否存在替代分子，補償其功能，這是否是樹鼩對于某些人類病毒感染率低、極少形成持續(xù)性染的原因？這些問題的解答，對于認(rèn)識哺乳動物天然免疫基因的功能進(jìn)化、創(chuàng)建樹鼩病毒感染模型，無疑具有重要的意義。

昆明動物所姚永剛課題組針對樹鼩基因組中RIG-I基因缺失這一現(xiàn)象，開展了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，樹鼩雖然缺失RIG-I，但在多種病毒刺激下仍能夠誘導(dǎo)樹鼩細(xì)胞產(chǎn)生I型干擾素，由此表明樹鼩細(xì)胞中存在RIG-I功能替代物。RIG-I樣受體家族的另一成員MDA5，與RIG-I識別不同病毒種類及病毒結(jié)構(gòu)，兩者功能并不冗余。他們利用RIG-I特異性識別的病毒來刺激樹鼩細(xì)胞，并利用基因過表達(dá)與敲除、熒光素酶報告系統(tǒng)、RNA免疫共沉淀等多種實驗手段，證實了MDA5能夠部分替代RIG-I功能，進(jìn)而識別RIG-I特異性識別的病毒，結(jié)合與RIG-I相互作用的蛋白MITA，誘導(dǎo)干擾素β的產(chǎn)生。進(jìn)一步從進(jìn)化的角度對MDA5深入分析后發(fā)現(xiàn)，樹鼩MDA5受到強烈的正選擇作用，且發(fā)生正選擇的氨基酸位點位于MDA5蛋白的重要結(jié)構(gòu)域。這些受到選擇作用的位點在多個脊椎動物中高度保守。對這些正選擇位點開展的突變功能分析證實，是這些選擇位點賦予了樹鼩MDA5更加強大的抗病毒功能，在漫長的進(jìn)化過程中衍生出了強大的替代功能。有趣的是，他們在人類的MDA5蛋白中引入樹鼩中受到選擇的氨基酸位點，發(fā)現(xiàn)這種人造的人類MDA5突變體也獲得更強的抗病毒能力。該研究從樹鼩基因組RIG-I基因缺失這一現(xiàn)象出發(fā)，結(jié)合系統(tǒng)的功能實驗，很好地展現(xiàn)了哺乳動物抗病毒天然免疫的適應(yīng)性和功能多樣性。

上述研究工作以Loss of RIG-I leads to a functional replacement with MDA5 in the Chinese tree shrew 為題，于9月12日發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上。姚永剛課題組的博士許凌和余丹丹為該論文的共同*作者，姚永剛為通訊作者。該研究工作得到NSFC-云南聯(lián)合基金項目（U1402224）的資助。 

人類和樹鼩RLR天然免疫抗病毒信號通路模式圖

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