CD4受體多樣性展現(xiàn)靈長(zhǎng)類物種抵抗免疫缺陷病毒的保護(hù)機(jī)制

【資料簡(jiǎn)介】

人和猿猴免疫缺陷病毒（HIV / SIV）對(duì)宿主的感染依賴于病毒包膜糖蛋白（Env）與免疫細(xì)胞表面的宿主蛋白CD4結(jié)合。盡管在人類中該結(jié)構(gòu)域相對(duì)穩(wěn)定，但黑猩猩CD4的Env結(jié)合域則存在高度多態(tài)性：在野生種群中有9個(gè)不同的變體。在最近發(fā)表在《PNAS》雜志上的一項(xiàng)研究中，來自賓夕法尼亞大學(xué)的Beatrice H. Hahn團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)： CD4多樣性并非黑猩猩擁有，許多其它非洲靈長(zhǎng)類物種中也存在上述CD4受體多樣性。

在這項(xiàng)研究中，作者對(duì)超過500只猿類的CD4蛋白最外層（D1）結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了表征。結(jié)果顯示，29個(gè)靈長(zhǎng)類物種中有24個(gè)存在多態(tài)性殘基，其中一個(gè)物種中鑒定出多達(dá)11種不同的變體。感染實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：D1結(jié)構(gòu)域氨基酸置換會(huì)影響SIV膜蛋白 Env介導(dǎo)的侵染過程。此外，作者在不同屬的靈長(zhǎng)類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了幾種相同的CD4多態(tài)性，包括添加了N-連接的糖基化位點(diǎn)，為物種的平行進(jìn)化提供了新的佐證。這些數(shù)據(jù)表明，靈長(zhǎng)類動(dòng)物CD4蛋白的HIV / SIV Env結(jié)合區(qū)在物種內(nèi)部和物種之間都高度可變，并表明這種多樣性通過平衡選擇已經(jīng)維持了幾百萬年，而且至少部分原因是為了保護(hù)宿主免受靈長(zhǎng)類慢病毒的侵染。此外，盡管感染SIV的物種已發(fā)展出避免疾病進(jìn)展的特定機(jī)制，但靈長(zhǎng)類慢病毒具有內(nèi)在致病性，并已在宿主基因組上留下了印記。

 

（圖1，黑猩猩CD4序列多樣性及其感染能力比較分析）

 

首先，作者比較了野生黑猩猩以及人類的CD4 alpha鏈序列差異。結(jié)果顯示，人與黑猩猩的CD4 蛋白2號(hào)外顯子序列*一致，部分黑猩猩個(gè)體3號(hào)外顯子83號(hào)位點(diǎn)存在一個(gè)氨基酸突變（I83T）。感染實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相比人類CD4受體，兩種不同變體（I83，T83）的黑猩猩CD4蛋白受一系列SIV感染的效率均明顯較低。進(jìn)一步，作者比較了大猩猩與人類CD4蛋白的序列差異，發(fā)現(xiàn)其中18，27，31，34號(hào)位點(diǎn)的氨基酸存在變異，其受一系列SIV感染的效率均不同程度地低于人源CD4受體。

 

（圖2，大猩猩CD4序列多樣性及其感染能力比較分析）

 

除此之外，作者在不同類型的非洲猿類中均發(fā)現(xiàn)了CD4 alpha鏈的物種內(nèi)與物種間序列多樣性。這些數(shù)據(jù)表明，靈長(zhǎng)類CD4受體處于平衡選擇之下，并且這種多樣化是靈長(zhǎng)類慢病毒與其宿主之間共同進(jìn)化“軍備競(jìng)賽”的結(jié)果