zui近，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員報道稱，維甲酸——來自于維生素A的一種化合物，對于抑制小鼠和人類結(jié)直腸癌，起著重要的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥小鼠腸道內(nèi)的代謝產(chǎn)物水平低于正常水平。此外，如果一些結(jié)直腸癌患者的腸道組織中高水平地表達一種蛋白質(zhì)（可降解維甲酸），那么這些患者往往比其他患者的表現(xiàn)更差。

這項研究解開了維甲酸水平、免疫相關(guān)炎癥和腸道微生物之間存在的一種復(fù)雜的“共舞”關(guān)系。并可能指出了新的方法，來預(yù)防或治療人類結(jié)直腸癌。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在8月30日的《Immunity》，病理學(xué)和醫(yī)學(xué)教授Edgar Englema是該研究的資深作者，博士后學(xué)者Nupur Bhattacharya和研究生Robert Yuan是本文共同*作者。

Engleman博士說：“腸道不斷地受到外來生物的攻擊。因此，它的免疫系統(tǒng)是非常復(fù)雜的。在人類炎癥性腸道疾?。ò冃越Y(jié)腸炎）和結(jié)直腸癌的zui終發(fā)展之間有著明確的關(guān)聯(lián)。多年來科學(xué)家們知道，維甲酸可抑制腸道炎癥。我們希望將這些點連接起來，并查明維甲酸水平是否以及如何直接影響癌癥的發(fā)展。”

小鼠腫瘤
維甲酸是許多生長和發(fā)育過程中所*的，但是當(dāng)暴露于光時，它也會迅速降解。這使得我們很難準(zhǔn)確地檢測這種代謝物在體內(nèi)的水平。

斯坦福大學(xué)的研究人員與加州大學(xué)伯克利分校的同事合作，設(shè)計了一種方法，使用一種稱為定量質(zhì)譜分析的技術(shù)，來測量經(jīng)兩種化學(xué)物質(zhì)處理的小鼠腸組織中的維甲酸水平：這兩種化學(xué)物質(zhì)其中一種可引起腸道炎癥，另一種可刺激結(jié)直腸癌的發(fā)展。接受兩種化學(xué)物質(zhì)處理的小鼠，在9至10周的治療過程中發(fā)展出了腸道腫瘤；而那些只使用*種化學(xué)物質(zhì)處理的小鼠卻出現(xiàn)了腸道炎癥，但不是癌癥。

Engleman和他的同事發(fā)現(xiàn)，患上結(jié)直腸癌的小鼠，其腸道中的維甲酸水平，明顯低于出現(xiàn)腸道炎癥但卻沒有發(fā)展癌癥的小鼠。進一步的調(diào)查顯示，癌癥小鼠體內(nèi)一種可合成維甲酸的蛋白質(zhì)產(chǎn)量變低，而另一種降解維甲酸的蛋白質(zhì)產(chǎn)量則增加了約四倍，從而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物水平的快速凈減少。

恢復(fù)維甲酸水平
然后，研究人員想知道，是否有可能通過將視黃酸的水平恢復(fù)到正常的范圍，來影響疾病的進展。Engleman說：“當(dāng)我們增加腸道內(nèi)維甲酸的量時——通過給動物補充維甲酸或通過阻斷降解酶的活性，我們能夠顯著降低動物的腫瘤負(fù)擔(dān)。相反，抑制視黃酸活性，顯著增加了腫瘤的負(fù)擔(dān)。”

研究人員進一步研究了降解蛋白在所保存的腸道組織樣本（是從潰瘍性結(jié)腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)直腸癌患者獲取的）中的水平。由于樣品已被存儲，而不是新鮮收集的，因此，它不能在人類組織中直接測量維甲酸的水平。

研究人員發(fā)現(xiàn)，類似于他們在小鼠身上看到的結(jié)果，與僅僅發(fā)炎的組織相比，人類結(jié)直腸癌組織有更高水平的降解蛋白和更低水平的合成蛋白。此外，他們看到，降解蛋白的量，與病人的存活期之間存在一個逆相關(guān)關(guān)系。換言之，與具有較少酶的患者相比，那些腸道組織中降解酶的量增加的患者，往往表現(xiàn)更差。

因為研究人員在大腸癌患者（但沒有潰瘍性結(jié)腸炎病史）的組織樣本中也觀察到了相似的蛋白質(zhì)水平變化，所以，他們想知道，影響維甲酸水平的腸道炎癥是否有另一個原因。他們知道，在腸道中自然存在的細(xì)菌有時會導(dǎo)致局部炎癥，并推測，它們可能有助于維甲酸缺乏癥和大腸癌的發(fā)展。用廣譜抗生素去除這些細(xì)菌，大大降低了一些腸癌模型的腫瘤形成，并避免了在小鼠結(jié)腸癌和人體腸道組織中看到的維甲酸代謝變化。

Engleman說：“我們發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌或分子產(chǎn)生的細(xì)菌，可以直接影響腸道中的大量炎癥反應(yīng)，直接影響維甲酸代謝。通常維甲酸水平是被非常嚴(yán)格調(diào)節(jié)的。這一發(fā)現(xiàn)可能對于人類結(jié)直腸癌的治療有重要的意義。”

進一步的研究表明，通過激活一種稱為CD8 T細(xì)胞的免疫細(xì)胞，維甲酸可阻斷或減緩癌癥的發(fā)展。然后，這些T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，低水平的維甲酸可導(dǎo)致腸組織中CD8 T細(xì)胞的數(shù)量減少和活化，并增加動物的腫瘤負(fù)擔(dān)。

Engleman說：“通過大量研究，我們越來越明確的是，慢性、陰燃性炎癥是許多類型癌癥的一個非常重要的危險因素。現(xiàn)在，我們已經(jīng)展示了維甲酸缺乏在大腸癌中所起的作用，我們想確定在人類中是哪些特定微生物啟動了這些變化。zui終，我們希望確定的是，我們的研究結(jié)果對于預(yù)防或治療大腸癌是否有用。”

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