子科生物報道：武漢大學免疫與代謝前沿科學中心/醫(yī)學研究院鐘波教授課題組在期刊Nature Cancer上在線發(fā)表題為“The deubiquitinase USP25 supports colonic inflammation and bacterial infection and promotes colorectal cancer”的研究成果。這是該團隊在去泛素化酶調(diào)控炎癥反應和腫瘤發(fā)生領(lǐng)域的又一重大突破，文章報道了去泛素化酶USP25調(diào)控腸道炎癥與感染及腫瘤發(fā)生的重要功能與機制，為治療腸道疾病提供新靶點。醫(yī)學研究院2016級博士研究生王筱蒙為該文的第1作者。

腸道內(nèi)廣泛表達模式識別受體（PPRs），PPRs幫助機體識別入侵的病原微生物，并激活一系列的免疫反應，抑制其感染與復制并zui終清除感染的病原微生物。以往的研究表明USP25通過調(diào)控TLR或RLR信號通路在抗病毒天然免疫中起到重要的作用，而USP25是否能夠調(diào)控腸道炎癥、感染甚至腫瘤尚不清楚。

鐘波教授課題組發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，敲除USP25的小鼠能夠顯著抵抗DSS誘導的結(jié)腸炎；在鼠檸檬酸桿菌或鼠傷寒沙門氏菌感染的模型中，USP25敲除小鼠具有更強的免疫反應，并能夠較快清除腸道內(nèi)感染的細菌；在AOM/DSS結(jié)腸癌模型、AOM/VP結(jié)腸癌模型和APCMin/+腸癌模型中，USP25敲除小鼠腸道腫瘤的數(shù)目及腫瘤發(fā)生率均低于相同基因背景下的野生型小鼠，并且USP25敲除小鼠具有較長的生存期。

研究人員對相關(guān)機制的研究結(jié)果表明，USP25通過抑制TLR信號通路降低抗細菌感染免疫應答，促進腸道細菌感染與腸道炎癥反應；USP25通過促進Wnt信號通路并抑制SOCS3/pSTAT3信號通路促進腸道腫瘤發(fā)生。

小分子抑制劑AZ1通過特異性抑制USP25的活性促進腸道抗感染免疫應答，減輕腸道炎癥反應、抑制細菌感染與腸道腫瘤發(fā)生。

結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)USP25與結(jié)直腸癌患者的預后及生存率呈負相關(guān)。該研究為靶向去泛素化酶治療腸道疾病提供了理論基礎(chǔ)與分子靶標。