隨著屠呦呦獲得諾貝爾獎，青蒿素為更多人了解和熟悉（萬鋼：屠呦呦獲諾獎是中國科學(xué)家集體榮耀）。近期，來自復(fù)旦大學(xué)的研究人員證實，青蒿素衍生物——青蒿素甲醚（ATM）能夠促進白色脂肪褐化，同時增強褐色脂肪的功能而預(yù)防肥胖，這項研究以“Letter to the Editor”的形式發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Cell Research》。本文通訊作者是復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院的湯其群教授和黨永軍教授。延伸閱讀：英研究顯示青蒿素類藥物也可治療外傷；青蒿素可對100多種蛋白質(zhì)發(fā)生作用 研究稱還會被血紅素激活。 

在這篇文章中，作者指出，肥胖及其相關(guān)疾病已經(jīng)成為一種性的流行病。肥胖會導(dǎo)致多種慢性疾病，如脂肪肝、2型糖尿病和心血管疾病，甚至?xí)黾幽承┌┌Y的風(fēng)險。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了五種藥物用于長期體重管理，但是，由于療效溫和和不利的副作用，在獲得令人滿意的臨床結(jié)果之前，還有很長的路要走。

目前的抗肥胖藥物主要集中在，通過減少脂肪吸收或抑制食欲來限制能量攝入。目前沒有“使用藥物治療通過提高能源動員而成功治療肥胖”的臨床記錄。通過棕色脂肪組織（BAT）和白色脂肪組織（WAT）褐變而來的米色脂肪組織的產(chǎn)熱作用，近年來正成為一種對抗肥胖的一種新興戰(zhàn)略。生熱作用以熱的形式驅(qū)散能量，來提高代謝平衡。這個過程是通過解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的激活而實現(xiàn)的。

UCP1對于產(chǎn)熱脂肪細胞（包括棕色和米色脂肪細胞）是*的，可作為這些細胞的一個形態(tài)和功能標記。已有研究報道了一些化合物可激活生熱作用。研究發(fā)現(xiàn)，這些化合物對代謝產(chǎn)生了有益的作用，并且增強生熱作用，后來被確定為一種機制。到目前為止，還沒有進行過高通量的篩選來尋找小分子化合物，激活生熱作用用于藥理學(xué)應(yīng)用，例如治療肥胖或其他相關(guān)性代謝疾病。

基于這個目的，該研究小組建立了兩種高通量方法。3T3-L1細胞是一種定性清楚的前脂肪細胞系，能分化成典型的白色脂肪細胞。在3T3-L1細胞的分化過程中，UCP1的表達幾乎檢測不到。因此，該研究小組推斷，UCP1在3T3-L1細胞中的表達，可作為白色脂肪褐變的一個讀數(shù)，這一系統(tǒng)可用來確定引起生熱作用的化合物。研究人員將3T3-L1細胞接種到96孔板，然后在標準分化條件下（存在或缺乏各種化合物），發(fā)展成為成熟脂肪細胞。油紅O染色被用來消除對脂肪生成有害的化合物。不影響脂質(zhì)積累的化合物，進行一步式PCR，以檢測褐變相關(guān)基因的表達，包括UCP1。

總的來說，研究人員篩選了3000個化合物，并鑒定出了一個候選化合物青蒿素甲醚（ATM）。暴露于ATM的3T3-L1細胞體積更小，并包含多個小脂滴，這是產(chǎn)熱脂肪細胞的典型特征。一步式qPCR顯示，在ATM處理后，褐變相關(guān)基因（如PRDM16、PGC1a和UCP1）的相對mRNA水平有所升高。研究人員在C3H10T1/2細胞（是一種間充質(zhì)干細胞系，可被誘導(dǎo)成經(jīng)歷脂肪形成的發(fā)展）中繼續(xù)確證了ATM的褐變影響。

ATM處理的C3H10T1/2細胞表現(xiàn)出產(chǎn)熱脂肪細胞的典型形態(tài)：體積更小，包含多室的脂滴。褐變相關(guān)基因（如UCP1、PGC1α和PRDM16）以及線粒體基因Cyto C的表達水平，以劑量依賴性的方式被ATM上調(diào)。此外，在ATM處理的C3H10T1/2細胞中，研究人員觀察到了廣泛的線粒體生物合成。

為了進一步驗證ATM的褐變效應(yīng)，研究人員從雄性C57BL6/J小鼠的腹股溝脂肪組織中分離出了包含初級脂肪前體細胞的基質(zhì)血管組分（SVFs）。暴露于ATM的SVFs發(fā)育成為褐色樣的脂肪細胞，特征是多室脂滴和褐變相關(guān)基因的表達增強。總而言之，這項研究指出，在白色脂肪細胞的分化過程中，ATM可誘導(dǎo)褐變。相反，在先前確定的生熱作用活化化合物中，白藜蘆醇和雙水楊酯可增強BAT的功能，而小檗堿主要促進成熟棕色脂肪細胞和白色脂肪細胞中的生熱作用。

該研究小組還探討了ATM誘導(dǎo)的褐變的機制。與以前的研究結(jié)果一致， p38 MAPK/ATF2軸對于生熱作用是*的，Akt/mTOR通路在褐變過程中去活化，在ATM或DHA誘導(dǎo)的C3H10T1/2 細胞褐變過程中，p38 MAPK/ATF2軸被激活，Akt/mTOR通路去活化。這表明，在脂肪形成過程中，青蒿素衍生物可能通過調(diào)節(jié)著兩個通路，誘導(dǎo)褐變，而預(yù)防肥胖。青蒿素衍生物的分子靶標還有待于進一步表征。

總之，該研究小組提出，青蒿素衍生物可在嚙齒類動物模型中預(yù)防肥胖，并改善與肥胖相關(guān)的代謝性疾病。在體外，當存在青蒿素衍生物的時候，脂肪前體細胞或間充質(zhì)干細胞在脂肪細胞分化過程中獲得了褐變特征；在體內(nèi)，這些衍生物在WAT中誘導(dǎo)褐變，并在BAT中促進生熱作用。青蒿素是古老中藥的一筆寶藏，幾十年來它為數(shù)以百萬計的瘧疾患者帶來了益處。研究人員謹慎而又樂觀的估計，這種化合物及其衍生物在未來將有益于更多的人。

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