來自中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細胞所的研究人員發(fā)現(xiàn)了FOXA2在抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移中的作用和機制，這對于分析腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控機制具有重要的意義。這一研究成果公布在Cell Research雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是上海生命科學(xué)研究院生化與細胞所宋建國研究員，其1996年初開始在中科院上海生化細胞所任現(xiàn)職，主要研究方向是細胞分化與凋亡，包括研究研究轉(zhuǎn)化生長因子-beta在細胞增殖、凋亡和分化過程中的不同生物學(xué)效應(yīng)及其相關(guān)的機制，包括其他因素或信號分子對轉(zhuǎn)化生長因子-beta介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。
腫瘤是人類健康的zui大威脅之一，90%的腫瘤患者都是死于腫瘤轉(zhuǎn)移。越來越多的研究表明，EMT （epithelial-mesenchymal transition） 是調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機制之一。FOXA2在生物個體發(fā)育和代謝動態(tài)平衡中起著重要的作用，但是FOXA2是否在腫瘤轉(zhuǎn)移和TGF-β1誘導(dǎo)的EMT中起作用依然不清楚。
在的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)FOXA2抑制人肺癌細胞的轉(zhuǎn)移是通過抑制EMT來實現(xiàn)的。宋建國研究組的唐運能博士等人通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，FOXA2的表達水平與人肺癌細胞的遷移能力成負相關(guān)性，TGF-β1可以顯著的下調(diào)FOXA2蛋白水平；在人肺癌細胞中下調(diào)FOXA2可以誘導(dǎo)人肺癌細胞發(fā)生EMT，而過表達FOXA2則可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EMT。
研究還表明，FOXA2是通過抑制slug的轉(zhuǎn)錄來調(diào)控EMT的；FOXA2還可以通過一段保守的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合到slug的啟動子上，進而通過自身的轉(zhuǎn)活化區(qū)域II（transactivation region II）抑制slug 的轉(zhuǎn)錄，從而抑制EMT和腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。
宋建國研究組還發(fā)現(xiàn)了組蛋白去乙?；?/span>1（Histone deacetylase 1，HDAC1）在特定上皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化過程中的作用，這有助于加深對TGF-β1誘導(dǎo)的EMT的機制的深入了解，并具有潛在的相關(guān)的醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用參考價值。這一研究成果公布在今年的《Int J Biochem Cell Biol》雜志上。
組蛋白去乙?；甘且活惸軌虼呋M蛋白以及其它一些蛋白的賴氨酸殘基去乙?；年P(guān)鍵酶，可以改變基因的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并調(diào)控相應(yīng)的生物事件。目前已經(jīng)報道哺乳動物體內(nèi)的HDACs有18種。其中，HDAC1在多種生理和病理過程中發(fā)揮了重要的作用，HDAC1能否調(diào)控肝細胞的EMT過程尚未有報道。
在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)HDAC1在轉(zhuǎn)化生長因子-β1 （TGF-β1） 誘導(dǎo)的上皮細胞向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)變（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）過程中發(fā)揮重要作用。
研究發(fā)現(xiàn)HDACs的3種結(jié)構(gòu)*不同的抑制劑均能抑制TGF-β1誘導(dǎo)的小鼠肝細胞的EMT；過表達HDAC1顯性失活突變體或者利用RNA干擾技術(shù)降低細胞內(nèi)HDAC1（HDAC1 RNAi）的水平亦可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的小鼠肝細胞EMT。 HDAC抑制劑TSA（trichostatin A）以及HDAC1 RNAi也能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的細胞遷移。研究還表明，HDAC1可通過抑制ZO-1以及 E-cadherin 的啟動子活性來調(diào)節(jié)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT。
此外，研究中還觀察到HDAC1在多種浸潤性肝癌中有較高的表達。本研究有助于加深對TGF-β1誘導(dǎo)的EMT的機制的深入了解，并具有潛在的相關(guān)的醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用參考價值。
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